Il museo trova spazio nell'imponente architettura neoclassica del Settecentesco Ospedale degli Infermi (1771/1784), realizzata da Antonio Foschini e Gaetano Genta. Esso costituisce uno degli edifici più significativi e monumentali del suggestivo centro storico di Comacchio. Vi è esposto un ricco patrimonio di beni archeologici provenienti dal territorio, dalle prime testimonianze di epoca protostorica sino al medioevo. Attraverso l’esposizione di quasi duemila reperti e grazie a suggestive ricostruzioni, agili apparati di guida e con momenti di interazione e coinvolgimento del pubblico, il museo narra la storia dell'antica foce del Po che, con i numerosi canali navigabili e le vie di terra, è stata nei secoli un importante snodo di commerci e di civiltà che collegava il mondo Mediterraneo e l'Europa continentale. Di particolare rilievo le sezioni dedicate alla città etrusca di Spina, con gli oggetti provenienti dall'abitato e i ricchi corredi delle tombe, al mondo romano, alla nascita di Comacchio nell'alto medioevo come emporio commerciale e sede vescovile. Nel museo è stato trasferito, con un nuovo suggestivo allestimento, il prezioso carico della nave romana di Comacchio, un'autentica Pompei del mare che è uno spaccato del mondo globalizzato dell'impero romano
