Το μουσείο στεγάζεται στην εντυπωσιακή νεοκλασική αρχιτεκτονική του Νοσοκομείου του 18ου αιώνα (1771/1784), που δημιουργήθηκε από τους Antonio Foschini και Gaetano Genta. Αποτελεί ένα από τα πιο σημαντικά και μνημειώδη κτίρια στη γραφική παλιά πόλη του Comacchio. Εκθέτει την πλούσια αρχαιολογική κληρονομιά της περιοχή, από τις πρώτες ανακαλύψεις της προϊστορικής εποχής έως τον Μεσαίωνα. Μέσα στην έκθεση σχεδόν δύο χιλιάδων εκθεμάτων και χάρη των ανοικοδομήσεων που υποβλήθηκαν, της ευέλικτη συσκευή καθοδήγησης και με στιγμές αλληλεπίδρασης και εμπλοκής του κοινού, το μουσείο αφηγείται την ιστορία του αρχαίου Po, με τις πολλές πλωτές οδούς και τους δρόμους στην ύπαιθρο, αποτέλεσε εδώ και αιώνες ένας σημαντικός κόμβος εμπορίου και πολιτισμού, που συνέδεε τον μεσογειακό κόσμο και την ηπειρωτική Ευρώπη. Ιδιαίτερη σημασία έχουν τα τμήματα που είναι αφιερωμένα στην πόλη της Spina των Ετρούσκων, στα αντικείμενα από το χωριό και στα πλούσια εργαλεία από τους τύμβους, στον ρωμαϊκό κόσμο, στην ίδρυση του Comacchio, στην ακμή του μεσαίωνα ως εμπορικό κέντρο και έδρα επισκόπου. Το πολύτιμο φορτίο του ρωμαϊκού πλοίου Comacchio, μια αυθεντική Πομπηία της θάλασσας που αποτελεί διατομή του οικουμενικού κόσμου της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας, έχει μεταφερθεί στη νέα εγκατάσταση του μουσείου.
